1961'de Lexington, Kentucky'de Nina ve Nick Clooney çiftinin çocuğu olarak doğdu. Adelia adlı bir ablası vardır. Birkaç yıl Northern Kentucky Üniversitesi'nde öğrenim gördükten sonra kuzeni Miguel Ferrer aracılığıyla aktörlüğe ilk adımını attı. Milton Katselas'dan aktörlük eğitimi aldı. 1978'de Centennial dizisindeki rolüyle ilk kez ekranda göründü. 1982 yılında Los Angeles'a taşındıktan sonra filmlerde ufak tefek roller almaya başladı. 1994'te başlayan ER adlı televizyon dizisindeki Dr. Doug Ross rolünü 5 sezon sürdürdü ve bu rolü sayesinde büyük şöhret kazandı. Ayrıca Emmy ve Altın Küre'ye çeşitli seferler aday gösterildi. ER devam ederken Hollywood'un önemli filmlerinde görünmeye başladı. 1996'da Günbatımından Şafağa filminde oynadı. 1997'de Joel Schumacher'in yönettiği, Nicole Kidman ve Chris O'Donnell'ın da yönettiği Batman & Robin filminde Bruce Wayne'i canlandırdı. 1998'de Steven Soderbergh'in Aşk ve Para filminde yer aldı, sonraki yıllarda Soderbergh'in başka filmlerinde de oynadı. 2000'de Coen Kardeşler'in Nerdesin Be Birader (O Brother, Where Art Thou?) filmindeydi. 2001'de Ocean's Eleven filminde Danny Ocean karakteriyle başrolde oynadıktan sonra yıldızı iyice parladı ve yüksek bütçeli filmlerde oynamaya başladı. Serinin sonraki 2 filminde de aynı rolü sürdürdü. 2005'te oynadığı Syriana filmiyle En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Oscar kazandı. 2013'te Alfonso Cuaron'un Yerçekimi'nde başrolü Sandra Bullock ile paylaştı.

Çok sayıda ünlü kadınla birliktelik yaşayan Clooney, 1989'dan 1993'e kadar Talia Balsam ile evli kaldı. 2014'te kendisinden 17 yaş küçük Lübnan kökenli İngiliz avukat Amal Alamuddin ile evlendi. Clooney zaman zaman çeşitli dergilerin anketlerinde yaşayan en seksi erkek seçilmiştir.

Los Angeles'ta yaşayan Clooney, ayrıca İtalya'da Como Gölü yakınlarındaki Laglio'da, Meksika'da ve İngiltere'de ev sahibidir. Birleşmiş Milletler'in Barış Elçisi olan sanatçı, birçok yardım kampanyasında ve siyasi konularda ön planda yer almakta, fikirlerini belirtmektedir.